AZD6244 (Selumetinib)

基本特性：

CAS號(hào)：606143-52-6，

分子式：C17H15BrClFN4O3，

分子量：457.68，

外觀：白色或淺白色固體

溶解與保存：

粉末直接保存于-20oC，有效期2年。DMSO溶解配制成200mg/ml母液，或乙醇溶解配制成2.5mg/ml母液（需加熱）。建議分裝后-20oC避光保存，避免反復(fù)凍存，至少可存放6個(gè)月。

使用濃度：

AZD6244的具體使用濃度請(qǐng)參考相關(guān)文獻(xiàn)，并根據(jù)自身實(shí)驗(yàn)條件（如實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，?xì)胞種類(lèi)，培養(yǎng)特性等）進(jìn)行摸索和優(yōu)化。

生物活性

AZD6244非常有效地抑制MEK1，IC50為14nM。AZD6244是ATP非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制劑，在IC50濃度小于40 nM時(shí)使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通過(guò)抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)伴隨著caspase-3和caspase-7分裂的加強(qiáng), 及斷裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。[1] AZD6244對(duì)感知乳腺癌細(xì)胞系中的raf突變和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的ras突變很靈敏[2]。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大?；铙w研究顯示AZD6244在2-1318, 5-1318, 及26-1004 4-1318移植物中明顯抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318細(xì)胞中通過(guò)激活caspase通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。[1] HT-29 移植瘤是攜帶B-raf突變的直腸瘤模型，AZD6244 在100mg/kg劑量時(shí)可以抑制HT-29移植瘤中腫瘤的增長(zhǎng)，并且 AZD6244作用下的腫瘤指數(shù)比吉西他濱作用下的腫瘤指數(shù)要好。[3] 另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增長(zhǎng)，HCC移植瘤的增長(zhǎng)與細(xì)胞凋亡的增多，及細(xì)胞周期調(diào)控的減量調(diào)節(jié)有關(guān)。包括：cyclin D1, cdc-2, CDK 2 ,CDK4, cyclin B1, 及 c-Myc。 [4] AZD6244可以用于治療多種癌癥，包括直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，乳腺癌等。AZD6244用于治療非小細(xì)胞肺癌目前還處在二期臨床試驗(yàn)階段。AZD6244最初是由Array BioPharma研究的，目前由Astra Zeneca在研究。

產(chǎn)品描述:

AZD6244(Y-142886, Selumetinib）特異性抑制MEK1/2激酶活性，對(duì)純化的MEK1激酶的IC50為14 nM[1]。體外實(shí)驗(yàn)中AZD6244明顯抑制HCC原代細(xì)胞生長(zhǎng)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性的HCC移植瘤生長(zhǎng)抑制作用，其抑制活性主要通過(guò)阻止ERK1/2和p90RSK磷酸化，以及提高caspase-3，caspase-7切割形式和聚ADP核糖聚合酶活化形式表達(dá)水平而發(fā)生的[2]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)AZD6244與mTOR抑制劑雷帕霉素協(xié)同性抑制BxPC-3和MIA PaCa-2胰腺癌的增長(zhǎng)，另外AZD6244具有顯著的抗血管生成作用[3]。AZD6244與MK2206聯(lián)合使用，混合比例分別為8:1,4:1, 2:1時(shí)，對(duì)體內(nèi)外的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞都表現(xiàn)出高效的協(xié)同抑制能力，而且增加了高度惡性肺癌小鼠模型的生存率[4]。大量研究表明AZD6244能夠治療多種癌癥，包括大腸癌，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），胰腺癌，乳腺癌，甲狀腺癌等[5]，其中對(duì)NSCLC的診治目前處于臨床II期。

【1】食物的影響：食物會(huì)延遲Selumetinib的吸收，約2.5小時(shí)，應(yīng)空腹服用。

【2】形態(tài)：硫酸氫鹽hydrogen sulfate salt (AZD6244 Hyd-Sulfate)，pKa ：2.7，8.2。AZD6244鹽的生物利用度是游離堿的2.5倍。

【3】劑量：最小劑量每天100mg，一天二次，一次50mg；最大劑量（MTD）每天150mg，一天二次，一次75mg。

【4】藥代動(dòng)力學(xué)：通過(guò)肝 P450 (CYPs) 1A2, 2C19, and 3A4代謝。 口服后1.5小時(shí)到達(dá)最高血藥濃度，半衰期約5-8小時(shí)。

【5】臨床試驗(yàn)：

（1）Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers.